Il y a 97 ans, une Apocalypse Nucléaire a décimé la Terre, détruisant toutes formes de vie. Les seuls survivants étaient les 400 habitants des douze stations spatiales en orbite autour de la Terre. Mais entre temps trois générations sont nées dans l'espace, le nombre de survivants a dépassé les 2 000, et les ressources commencent à manquer sur une Arche mourante. Des mesures draconiennes comme la peine capitale et le contrôle des naissances sont renforcées, les dirigeants de l'Arche étant obligés de prendre des décisions impitoyables pour assurer un futur à l'humanité. Ce qui inclut le fait d'envoyer secrètement un groupe de 100 délinquants mineurs sur Terre, dans le but de voir si elle est à nouveau vivable. Pour la première fois depuis presque cent ans, des humains fouleront à nouveau le sol terrestre. Technologiquement aveugle, ils ne pourront pas savoir ce qu'il se passe sur l'Arche en leur absence, ni demander de l'aide. Le survie de l'espèce humaine entre leurs mains, les 100 devront trouver un moyen de surmonter leurs différences, faire face à une Terre inconnue et pleine de dangers et survivre quand tout semble contre eux.
97 après une apocalypse nucléaire, les derniers humains résident dans une station orbitale connue sous le nom de L'Arche. Cent délinquants mineurs sont envoyés sur Terre pour découvrir si elle est à nouveau vivable.
Ayant découvert que Jasper pourrait être encore en vie, Clarke, Bellamy, Octavia, Finn et Monty mettent en place un plan pour retrouver leur ami, et sont choqués de ce qu'ils découvrent. Pendant ce temps, sur l'Arche, Abby est déterminée à aller sur Terre, et demande à Raven de réparer une capsule pour s'échapper.
Dans une tentative désespérée de soigner les plaies purulentes de Jasper, Clarke, Finn et Wells se mettent à la recherche d'un antibiotique à base d'algues. Bellamy et son équipe vont à la chasse pour trouver de la nourriture, et sont rejoints par Charlotte, une fillette de 13 ans, qui se sent en sécurité sous la protection de Bellamy.
Après la mort choquante de l'un des leurs, Clarke et Finn se rapprochent tandis qu'ils essaient de trouver un moyen de communiquer avec l'Arche. Bellamy doit empêcher le groupe de se retourner les uns contre les autres alors que la vie sur Terre prend une tournure désespérée. Pendant ce temps, Abby prend le risque d'être débarquée afin de donner à Raven la possibilité de fuir dans la capsule de sauvetage à destination de la Terre.
La romance entre Clarke et Finn se trouve déjà compromise avec l’arrivée subite de Raven. Octavia s'évanouit après une chute de plusieurs mètres, elle se réveille se trouvant face à un Natif. Sur l'Arche, Abby expose le plan de Kane pour réduire la population du vaisseau. Jaha et Abby finissent par remarquer un signal et réalisent qu'au moins une partie des 100 doivent toujours être en vie sur Terre.
A la recherche d'Octavia, Bellamy s'aventure avec son équipe sur le territoire Natif. Raven ne peut s'empêcher de remarquer le lien profond qui unit Finn et Clarke. Pendant ce temps, l'enfance de Bellamy et d'Octavia sur l'Arche apparaît.
Clarke et Raven entrent en contact avec l'Arche. Abby guide Clarke lors d'une dangereuse opération, acte désespérée pour sauver Finn. Pendant ce temps, Bellamy essaie d'avoir des réponses de son prisonnier Natif. En parallèle, sur l'Arche, Abby est destituée du Conseil, et est remplacée par l'ancienne chancelière, Diana Sydney. Jaha révèle qu'il n'y a pas assez de vaisseaux pour emmener toute la population de l'Arche sur Terre.
Clarke et Bellamy partent en mission pour trouver des fournitures pour l'hiver qui approche. Certains des 100 mangent accidentellement des noix avec des propriétés hallucinogènes puissantes et perdent leur emprise sur la réalité. Pendant ce temps, Octavia saisit l'occasion pour aider un ami à s'évader, et un événement terrifiant rapproche Clarke et Bellamy. Sur l'Arche, le Commandant Shumway donne secrètement à l'un des 100 la mission de tuer l'un des siens, et les actions dangereuses de Diana Sydney sont révélées.
Clarke et Finn tentent de négocier la paix avec les Natifs mais l'enfer se déchaîne quand Bellamy, Jasper et Raven apparaissent armés et prêts pour la bataille. Octavia et Lincoln se rapprochent. Pendant ce temps, la tragédie frappe au cours de la célébration de la Journée d'Unité sur l'Arche.
Murphy retourne au camp en prétendant avoir été retenu captif et torturé par les Natifs, Clarke et Bellamy ont des avis très différents sur la façon de gérer son retour. Octavia s'esquive pour trouver Lincoln et revient avec un sérieux avertissement pour les 100. Pendant ce temps, un mystérieux virus frappe le camp forçant beaucoup de personnes à être mises en quarantaine et Jasper fait un acte héroïque.
Avec un faible apport d'aliments au camp, Clarke et Finn mènent un groupe à la chasse pour la nourriture et se retrouvent dans une position compromettante. Avec la vie de Finn en danger, Clarke prend une décision critique. Pendant ce temps, Raven fait une offre à Bellamy qu'il ne peut pas refuser. Sur l'Arche, Kane risque sa vie et est réuni avec le chancelier Jaha et Abby.
Clarke et Finn fuient une situation dangereuse pour se retrouver face à un nouvel ennemi. Bellamy agit de manière héroïque pour sauver Jasper. Raven fait face à un nouveau danger, et Murphy obtient enfin sa vengeance. Pendant ce temps, ceux qui restent sur l'Arche finissent par accepter l'inévitable.
Clarke plaide avec Bellamy pour faire ce qui est juste tandis que le conflit sur le terrain s'amplifie. Bellamy force Octavia à prendre une décision difficile. Raven et Jasper travaillent contre le temps et Finn fait un geste audacieux. Pendant ce temps, la situation sur l'Arche arrive à une conclusion étonnante.